掌朝柄几十年，她不愿把朝政大权交给儿子，就借故把中宗废为庐陵王，幽禁于别所。另立小儿子李旦为皇帝，是为睿宗。“政事决于太后，居睿宗于别殿，不得有所预。”（《资治通鉴-唐纪》）为了防止天下反对，武则天一方面大肆诛杀李唐宗室和元老勋臣，另一方面重用武氏宗族和自己的心腹，同时大开告密之风。由是天下惶惶，笼罩着一派恐怖气氛。

骆宾王于这年春天因事进京，目睹了武则天废帝夺权、大开杀戒，以及武氏势力横行无忌的种种恶行，心中颇感愤愤。他带着一腔郁郁之气离京南下，但没有再回临海。而是去了扬州，和徐敬业等人聚合密商，准备武装讨伐，推翻武则天。

徐敬业是唐代开国元勋英国公徐世绩的长孙，原为四川眉州刺史，拥有兵权，这时贬为柳州司马。因此他的祖父死后曾封扬州大都督，所以他没有去柳州赴任，而是跑到扬州，密谋起事。骆宾王在四川军中，大约就和徐敬业结识，所以徐就密召骆宾王参与。经过一番密商，制订出行动计划：确定以“拥戴庐陵王，匡复唐室”为号召；首先占领扬州城，作为起事根据地；徐敬业任匡复府上将，领扬州大都督；骆宾王为艺文令，起草讨伐武则天的檄文。徐敬业等迅速占领扬州城，并把骆宾王写的讨武檄文传布各个州县，号召天下勤王。这篇檄文义正词严，气势磅礴，仿佛长虹凌空，迅雷震宇，深深地扣动读者的心弦。天下反武势力，莫不闻檄扼腕。人们奔走相告，闻风而动“旬日间得胜兵十万”

扬州起兵的最初形势很好，不仅很快集结军队十多万人，而且楚州率先响应，兵不血刃就拥有扬、楚两州之地。不久又攻下润州，连朝廷内部也产生动摇。宰相裴炎就要求武则天退出政治舞台，还政于皇帝。但徐敬业没有利用这有利形势，挥师西进，直逼京洛。而是想先巩固江南根据地，然后再经营中原。这就给武则天以足够的时间清除朝中的反对派，然后派几十万大军围剿夹击。徐敬业虽然奋力迎战，也取得了几次胜利，但最后终因力量悬殊而失败，前后历时仅三个月。

兵败后骆宾王的下落，传说纷纭。有说被杀的，也有说逃亡的，还有说投江水而死的。综合各种史料考证，逃亡一说似较可信。因为武则天死后，朝廷曾令山东人郄云卿搜集骆宾王的诗文，并结集发行，作为对骆宾王匡扶唐室的褒扬。郄在文集序中有“兵事既不捷，因致逃遁”的话，想必有据。至于逃亡后的行踪，也有各种各样的说法。其中灵隐为僧，月夜为宋之问续诗一说，流传最广。实际情况大约是脱逃以后，就隐姓埋名，在吴中一带流亡。隐匿几年之后，带着一腔壮志未酬的遗恨离开了人世，终年约在70岁左右。

综观骆宾王的一生，其前进道路，有着两条明显不同的发展轨迹。作为一位作家，他前进的道路较为顺畅。从七岁咏鹅，到齐鲁亲闲居写 下的大量隐逸诗，再到从军路上写的边塞诗，回长安后创作的以《帝京篇》为代表的长篇歌行，一直到扬州起兵写下的《讨武氏檄文》，成就和声誉直线上升，一狼高似一狼。在唐初人才济济的文坛上，技压群芳，稳居盟主的地位，成为“初唐四杰”之一，可以说是一帆风顺。但作为一个官吏，政治上却处处遭受挫折，先是求仕不果，继而罢官长安。在兖州过了十多年穷困生活之后，再度入朝，不久又被免职。接着从军边塞，羁留蜀中，待再回京师，做的仍是和十处前一样的九品小官。后来突然得以提升，成为御史台侍御史，但不到半年，就被诬下狱。最后愤而走向武装反抗，迅即被狂飙淹没，以致身死何处，都成了历史悬案。这条道路发展得很不顺利，不仅荆棘丛生，坎坷泥泞，而且四周潜伏着毒蛇猛兽，稍不留意，就有被吞噬的危险。